MicroRNA在炎症性肠病中的调控机制和临床应用

MicroRNA在炎症性肠病中的调控机制和临床应用

MicroRNA在炎症性肠病中的调控机制和临床应用

王嘉正 陈颖伟

【摘要】 炎症性肠病(IBD)是一类慢性非特异性肠道炎性疾病,发病机制尚未明确。MicroRNA(miRNA)是一类内源性非编码RNA,在转录后水平调节目的基因表达。研究发现,miRNA参与对肠黏膜屏障和黏膜免疫系统的调控,miRNA表达异常与IBD的发生相关。本文就miRNA在IBD中的调控机制和临床应用作一综述。

【关键词】 结肠炎,溃疡性; Crohn病; 微RNAs; 肠道免疫系统; 治疗

炎症性肠病(IBD)是一类慢性非特异性肠道炎性疾病,发病机制尚未明确,包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。研究表明肠黏膜屏障受损和黏膜免疫功能失调在IBD的发病机制中发挥重要作用。IBD治疗以药物为主,包括非甾体消炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂以及抗肿瘤坏死因子α(TNFα)单克隆抗体等,但均无法达到治愈效果。部分IBD患者因药物治疗失败或并发症需行手术治疗,给家庭和社会带来沉重负担。MicroRNA(miRNA)是一类长度在19~25个核苷酸的内源性非编码RNA,在转录后水平调节目的基因表达。近年研究发现,miRNA参与对肠黏膜屏障和黏膜免疫系统的调控,miRNA表达异常与IBD的发生相关。本文就miRNA在IBD中的调控机制和临床应用作一综述。

miRNA在IBD患者中的表达情况

1.miRNA在IBD患者肠黏膜组织中表达改变:

2008年Wu等[1]首次完成了UC患者的miRNA表达谱分析。与健康对照组相比,活动性UC患者乙状结肠黏膜组织中8种miRNA表达升高,分别是miR-16、miR-21、miR-23a、miR-24、miR-29a、miR-126、miR-195和let-7f;3种miRNA表达降低,分别是miR-192、miR-375和miR-422b。此后,Takagi等[2]的研究发现,miR-21、miR-155在活动性UC患者乙状结肠黏膜组织中表达升高。Fasseu等[3]在非活动性UC患者结肠黏膜组织中发现miR-31、miR-126、miR-7、miR-135b、miR-223、miR-29a、miR-29b、miR-127-3p、miR324-3p表达升高,而miR-188-5p、miR-215、miR-320a、miR-346表达降低。

2010年Wu等[4]对活动性CD患者研究发现,患者回肠末端黏膜组织中miR-16、miR-21、miR-223和miR-594表达升高;乙状结肠黏膜组织中miR-23b、miR-106a、miR-191表达升高,而miR-19b、miR-629表达降低。Fasseu等[3]在非活动性CD患者结肠黏膜组织中发现23种miRNA表达上调,分别是miR-9、miR-21、miR-22、miR-26a、miR-29a、miR-29c、miR-30b、miR-31、miR-34c-5p、miR-106a、miR-126、miR-126、miR-127-3p、miR-130a、miR-133b、miR-146a、miR-146-3p、miR-150、miR-155、miR-181c、miR-196a、miR-324-3p、miR-375,其中5种miRNA在非活动性CD中特异性表达,分别是miR-9、miR-126、miR-130a、miR-181c和miR-375。

2.miRNA在IBD患者外周血中表达改变:

2011年Wu等[5]运用miRNA芯片和实时定量PCR技术对13例活动性UC患者外周血分析后发现9种miRNA表达水平改变,其中miR-28-5p、miR-151-5p、miR-103-2、miR-199a-5p、miR-340、miR-362-3p、miR-532-3p、miRplus-E127表达升高,miR-505表达降低;该研究对14例活动性CD患者的外周血分析后发现6种miRNA表达水平改变,其中miR-199a-5p、miR-362-3p、miR-340、miR-532-3p表达升高,miR-149、miRplus-F1065表达降低。Paraskevi等[6]分析了128例活动性CD患者的外周血,发现11种miRNA表达升高,分别是miR-16、miR-23a、miR-29a、miR-106a、miR-107、miR-126、miR-191、miR-199a-5p、miR-200c、miR-362-3p、miR-532-3p。Iborra等[7]对18例CD患者外周血研究发现,miR-27a、miR-140-3p、miR-140-5p、miR-16、miR-195表达升高,miR-877表达降低。综上所述,miRNA在IBD患者肠黏膜组织和外周血中表达水平的改变表明miRNA可能参与调控IBD,并且可能作为一种新的生物学标记物用于IBD诊断和活动度评估。

miRNA的合成和功能

miRNA的合成是一个多步骤过程。首先,基因编码区中的内含子或基因间隔区(IGR)通过RNA聚合酶Ⅱ转录生成初级miRNA(pri-miRNA)。Pri-miRNA经Ⅲ型核糖核酸酶Drosha剪切形成约70个核苷酸大小并带有茎环结构的前体miRNA(pre-miRNA)。Pre-miRNA由转运蛋白exportin5运输至细胞质后,经Ⅲ型核糖核酸酶Dicer加工形成成熟的双链miRNA。其中一条miRNA与具有核酸内切酶活性的argonaute蛋白结合形成RNA诱导沉默复合体(RISC)。RISC中的miRNA主要通过种子序列与mRNA的3’UTR结合,导致mRNA降解或阻断翻译过程,从而减少靶基因表达。目前人体内发现的miRNA已超过2500种,调控超过60%的蛋白质编码基因,在炎症、免疫应答、细胞分化、增生、凋亡以及肿瘤形成中发挥重要作用。

miRNA在IBD中的调控机制

目前认为IBD的发病机制是遗传易感性个体由肠道微生物引起肠黏膜慢性炎症。炎症导致肠上皮屏障损伤,而肠上皮屏障损伤进一步加重炎症反应,两者互为因果,形成闭合环路相互作用,最终导致肠道损伤性病变。阻断环路中的任一环节,均可起到抑制IBD进展的作用。目前研究表明,miRNA对肠上皮屏障和肠黏膜免疫系统均发挥调控作用。

1.紧密连接在肠上皮屏障中的作用:

肠上皮屏障主要由单层柱状肠上皮细胞和相邻细胞间的紧密连接构成。紧密连接封闭了相邻细胞间的空隙,将机体内环境与肠道外环境相隔离,一方面可阻止已吸收的离子和营养物质漏回肠腔,另一方面可阻挡抗原或微生物入侵,避免黏膜固有层免疫细胞激活。紧密连接的结构包括咬合蛋白(occludin)、闭合蛋白(claudin)家族、连接黏附分子(JAM)、tricellulin(TRIC)蛋白以及闭锁小带蛋白(ZO)家族等,其中claudin在维持肠上皮屏障功能方面发挥重要作用。目前已发现的claudin蛋白包括27种,其中claudin-1、-3、-4、-5、-8执行封闭细胞间隙的功能,claudin-2、-10b、-15可作为通道选择性通过阳离子。此外,claudin-2还可发挥水通道功能[8-9]。研究[10]显示CD患者肠黏膜组织claudin-5、-8表达减少,而claudin-2表达增加;UC患者亦有类似改变,表现为claudin-1、-4表达减少,而claudin-2表达增加[11]。TNF-α是引起肠上皮屏障损伤的主要炎性细胞因子,通过改变紧密连接蛋白的表达、分布以及诱导肠上皮细胞凋亡发挥作用[12]。

2.miRNA对紧密连接的调节:

McKenna等[13]敲除小鼠肠上皮细胞Dicer1基因(可导致细胞内成熟miRNA缺失)后发现,肠黏膜组织中claudin-4、-7表达减少、分布异常,并伴有肠道通透性增高和自发性肠道炎症反应。Ye等[14]以TNF-α处理结肠癌细胞株Caco-2后发现,miR-122a表达水平升高,occludin表达水平下降,进一步通过双荧光素酶报告系统证实,miR-122a可诱导occludin降解,从而破坏紧密连接的完整性。Yang等[15]的研究显示,UC患者结肠黏膜组织和血清中miR-21表达上调,miR-21通过诱导RhoB降解,使occludin表达受抑制,从而导致紧密连接的通透性增加。Zhou等[16]的研究发现,IBS患者肠黏膜组织中miR-29表达升高,miR-29可通过降低claudin-1和核因子-κB抑制因子(NKRF)表达,从而使紧密连接的通透性增加。

3.miRNA对肠上皮细胞增殖分化和屏障功能的调节:

除紧密连接外,肠上皮细胞对维持肠上皮屏障功能至关重要。Bian等[17]对活动期UC患者肠黏膜组织检测显示,miR-150显著升高,miR-150通过抑制转录因子c-Myb表达,进而降低抗凋亡蛋白Bcl-2水平,促进肠上皮细胞凋亡。Lv等[18]的研究发现,UC患者肠黏膜组织中miR-29a表达增加,其通过抑制抗凋亡蛋白Mcl-1表达,诱导肠上皮细胞凋亡。上皮-间质转化(EMT)在改变肠上皮细胞极性的同时亦可导致紧密连接蛋白重新分布,从而影响肠上皮屏障功能。Chen等[19]的研究发现,IBD患者肠黏膜组织中miR-200b表达显著下降,同时上皮细胞标记蛋白E-cadherin表达下降,而间质细胞标记蛋白vimentin明显升高,表明肠上皮细胞发生EMT过程;进一步研究显示,miR-200b可通过调控靶基因ZEB1和SMAD2表达,阻断转化生长因子β1(TGF-β1)诱导的EMT过程,从而改善肠上皮屏障功能。

4.miRNA对肠黏膜免疫系统的调节:

肠黏膜免疫系统包括固有免疫系统和适应性免疫系统。固有免疫系统是抵御病原体的第一道防线。树突细胞、巨噬细胞或肠上皮细胞通过跨膜Toll样受体(TLR)或胞质内NOD样受体(NLR)识别病原体相关分子模式(PAMP)后激活核因子-κB(NF-κB),促进细胞因子和趋化因子表达,启动快速炎症反应[20]。树突细胞作为抗原呈递细胞可诱导适应性免疫系统中的CD4+T细胞分化为不同的辅助性T细胞(Th细胞),从而启动持久性炎症反应。Th1细胞可分泌干扰素γ(IFN-γ)激活巨噬细胞,促进TNF-α释放。Th2细胞可分泌白细胞介素-13(IL-13)诱导肠上皮细胞的分化和凋亡,增加肠上皮屏障通透性。Th17细胞可分泌IL-17A募集中性粒细胞迁移至炎症部位,促进IL-1β、TNF-α表达上调。肠黏膜免疫系统功能失调是IBD的主要发病机制,通常认为CD由Th1细胞介导,而UC由Th2细胞介导发生。此外,Th17细胞在IBD发病中的作用亦备受关注。

研究[21]发现,miR-122可靶向抑制NOD2表达,从而阻断脂多糖(LPS)诱导NF-κB激活。miR-192、miR-495、miR-512、miR-671可下调NOD2表达,抑制胞壁酰二肽(MDP)诱导的NF-κB激活,同时抑制IL-8和趋化因子CXCL3表达[22]。miR-146a通过抑制TLR信号通路中TNF受体相关因子6(TRAF-6)和IL-1受体相关激酶(IRAK-1)表达,从而阻止NF-κB活化,并诱导巨噬细胞对低浓度LPS免疫耐受[23]。miR-29可下调IL-12/23p40表达,或通过抑制活化转录因子2(ATF2)间接下调IL-23p19表达,从而抑制Th17细胞活化[24]。miR-10a通过抑制IL-12/23p40和NOD2表达,维持肠道稳态[25]。miR-19可降低细胞信号转导抑制因子3(SOCS3)水平,使趋化因子巨噬细胞炎性蛋白3α(MIP-3α)表达增加,从而减轻肠道炎症反应[26]。miR-301a通过抑制Smad核内相关蛋白1(SNIP1)表达,促进IBD患者CD4+T细胞分化为Th17细胞,加重肠黏膜炎症反应[27]。

miRNA的临床应用

miRNA的治疗方法包括miRNA拮抗和miRNA模拟。miRNA拮抗包括抗miRNA寡核苷酸(AMO)、miRNA海绵(sponge)以及miRNA屏障(mask)。AMO是人工合成的经过特殊化学修饰的寡核苷酸,通过与目标miRNA完全互补配对,解除miRNA对靶基因的抑制作用,具有高度的稳定性和特异性。然而在面对拥有共同种子序列的miRNA家族时,AMO针对单个miRNA的沉默效应可能会被家族中其他miRNA的补偿效应所抵消,因而miRNA海绵应运而生。miRNA海绵是针对miRNA家族设计的质粒载体,由上游的强启动子与下游的多个不相邻的mRNA3’UTR位点构建而成,其转录产物能与含有共同种子序列的miRNA家族结合,对整个家族发挥沉默效应。miRNA屏障是指能够与靶基因mRNA3’UTR完全互补配对的寡核苷酸,通过与miRNA竞争性结合mRNA的3’UTR,对mRNA起保护作用。miRNA模拟包括miRNA类似物(mimic)和miRNA表达载体。

miRNA类似物是人工合成的双链RNA,其中一条链与内源成熟的miRNA序列一致。miRNA表达载体是指搭载miRNA前体序列的质粒或病毒。载体进入细胞后转录生成miRNA前体,经Dicer加工后形成成熟的miRNA,通过模拟内源性miRNA的功能,增强对靶基因的抑制作用。

目前已被美国食品与药品管理局(FDA)批准上市的miRNA药物是mipomersen。Mipomersen进入肝脏后与载脂蛋白B-100(apoB-100)的mRNA结合,抑制apoB-100表达,导致低密度脂蛋白和脂蛋白(a)水平下降,可用于治疗家族性高胆固醇血症[28]。目前,正在进行临床试验的miRNA药物有两种,一种是抗miR-122的寡核苷酸miravirsen,其能够与肝细胞内的miR-122形成高度稳定的杂交双链,从而抑制丙型肝炎病毒(HCV)复制。临床Ⅱ期试验[29]结果显示,36例慢性HCV感染患者使用miravirsen后,在18周的随访期内患者体内HCV水平与药物浓度呈负相关,未出现病毒耐药或不良事件。另一种是药物是miR-34类似物MRX34,其能够模拟miR-34,发挥抑制癌基因表达的功能,主要用于治疗原发性或转移性肝癌,目前正在进行临床Ⅰ期试验[30]。

针对IBD的miRNA治疗药物还未进入研发阶段。近年有研究[31]表明,miR-141通过下调趋化因子CXCL12β,抑制白细胞迁移,从而改善三硝基苯磺酸(TNBS)和IL-10敲除引起的小鼠结肠炎,有望成为治疗IBD的新靶点。

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结 语

由于miRNA在外周循环和组织中可稳定存在,获取途径较为方便,可通过实时PCR或miRNA芯片快速定量,因而将miRNA作为生物标记物具有广阔的应用前景,但由于外周血miRNA来源的多样性,应用于临床诊断为时尚早。目前研究主要集中于对表达发生变化的miRNA进行功能探究。需注意的是,表达水平发生变化的miRNA未必参与IBD发病。因此,研究需着眼于对某一类型细胞的miRNA表达水平进行检测并进行相关功能研究。Mipomersen、miravirsen和MRX34的应用让miRNA的靶向药物治疗成为现实。但由于miRNA靶基因的多样性,尚未明确的不良反应是限制miRNA药物发展的主要因素,因而需更多的临床试验证实miRNA药物的安全性。此外,还存在一些问题需解答,如是否存在特异性miRNA用于IBD诊断,IBD患者的miRNA表达水平变化受何种因素调控,以及IBD发病过程中miRNA作用于何种信号通路等。上述问题的探讨有助于明确miRNA对IBD的调控机制,从而有望为IBD的治疗带来新契机。

“滴血验癌”靠谱吗？看看中美日三国的差别

【文/科工力量专栏作者 程小康】

据日本亚洲评论报的消息，日本材料集团东丽工业（Toray Industries）利用自己的材料和技术，开发出一种比其他芯片灵敏100倍的microRNA检测芯片，能够用“一滴血”诊断筛选出多种癌症，花费只需92美元。该公司已经向日本政府提出申请，请求快速批准销售。

（日本亚洲经济报的报道截图）

消息听着这么耳熟，还记得之前忽悠了整个美国政商界“女版乔布斯”——伊丽莎白•安妮•霍尔姆斯（Elizabeth Anne Holmes），她宣称自己的公司（Theranos公司）已经开发出快速血液检测方法，只需要一两滴指尖血就能进行完成像专业实验室里的全面检测，而且检测费用只需要2.99美元，因此，吸引了美国政商界人士的大量投资。后来被《华尔街日报》爆料这是一个大骗局，随后，霍尔姆斯就“凉了”，诉讼指控缠身。

而在国内，前段时间的东南大学研究团队、清华大学罗勇章研究团队、爱康国宾公司引发的三起“滴血验癌”事件也被炒得沸沸扬扬，但是最后随事件的逐渐沉淀，“滴血验癌”本质也被逐渐理清。

如今，日本东丽公司宣称自己开发出能用很少量的血就能诊断筛选多种癌症的检测技术，准确率超过95%。它是否又会成为一出“闹剧”，要步Theranos公司的后尘？

microRNA检测技术更有效 但宣传成分有点大

作为日本一家以合成纤维，合成树脂起家，涵盖各类化学制成品的科技公司，东丽公司涉足制药、生物技术、医疗产品、IT产品、住宅等。对于东丽而言，医疗保健材料仍是很小领域，东丽作为全球领先的纤维供应商，生命科学仅仅占该公司销售额的2%，而纤维和纺织品才是占主要地位，比例为41%。

而据该公司官网公布的信息，东丽公司的业务分为纤维和纺织品，高性能化学品、碳纤维复合材料、环境与工程以及生命科学。与已经破产的美国公司Theranos相比，东丽算是一家知名的老牌跨国大公司。

根据外媒相关报道，东丽公司拥有基因芯片技术，并且不断的提高其核酸基因检测的灵敏度，该公司制成的基因芯片在探测miRNA、mRNA和其他生物标志物方面性能也得到了欧洲研究人员的验证和肯定。

（东丽公司的基因芯片产品）

而日本东丽公司的microRNA检测癌症项目，是始于2014年，其中合作机构包括了日本国家癌症中心等组织。

根据日本《读卖新闻》此前的报道，在2017年7月，该项目已经开发出相关检测技术。预计8月开始临床研究，预计最快3年内在日本实际运用。

所以结合东丽公司之前已有的技术与此次日本亚洲评论报的报道内容，可以肯定的是，这次东丽公司确实将microRNA检测的精确度提高上去了，可以给癌症的诊断增加更精确的判定依据，但是如果说仅靠microRNA检测芯片能诊断癌症，就不太靠谱。

不过，前面反复出现的“microRNA检测芯片”，听着让人特别迷惑，到底是啥？这就得先说说基因芯片技术，这个技术可以为医生诊断肿瘤提供依据。简单来说，就是将好多已知的核酸序列放在基片表面，再把需要检测的未知的核酸序列放上去匹配，如果完全互补匹配上，那么就可以推断出未知的核酸序列。

因为肿瘤本质上是由于基因突变导致的，所以利用基因芯片对DNA分子进行基因信息检测，可以查看基因是否存在突变，为医生的诊断提供参考判断癌症，但若要确诊，还得要拍CT，取出组织标本进行检测。

日本东丽公司所说的microRNA检测芯片，与基因芯片技术原理有相似的地方，也不是什么特殊的技术，在其他公司已经有了应用，比如，美国的生物科技公司illumina，也掌握了microRNA检测技术。

相比于基因芯片，microRNA技术拥有技术优势，它适用于更广泛的动态范围，检测的灵敏度增加，准确性增加。所以东丽公司说比其他芯片检测更加灵敏。而且相关资料显示，microRNA比起其他的肿瘤标志物更能有利于在早期为医生提供癌症的判断依据。（肿瘤标志物是指在病人患有肿瘤之后，肿瘤细胞异常产生的物质，这些物质会存在血液之中，可以通过血液检查将其发现，为癌症诊断提供依据。）

但是，真的像东丽公司所说的能够筛选多种癌症，准确率达到95%？这种说法值得怀疑。

因为microRNA分为好多类型，在不同的癌症中microRNA是不一样的。但有时同一种microRNA能同时指向好几种肿瘤，这就难以判定了。况且microRNA只是与癌症的发生和进展相关，检测到某种特定microRNA只能为医生提供更加确切的依据，但不能表明病人就得了癌症。判断病人是否患有癌症，还得需要CT、核磁共振等检查，最终还需要取得病人的组织标本，在显微镜下查看到癌细胞，才能确诊。

而且需要讲清楚，诊断的准确性高达95%，这个数字结果是怎么来的？是在无病的未知的人群中进行诊断，得出来的结果，还是在病人已经有身体异样的情况下的，进行microRNA检测得出的结果？

所以说东丽公司开发出高精度的microRNA检测芯片，可信。但是凭借此芯片检测的microRNA，就来判断患者有癌症，宣传成分有点大，这项检测只能作为医生诊断癌症更精确的依据。

“一滴”指尖血 验遍所有血检项目

与日本的东丽公司“滴血验癌”不同，美国的“女版乔布斯”号称“一滴”指尖血，可以验遍200多个常规血检项目，而且价格低廉。但是，从医学角度考虑，指尖血真的能检测这么多项目？与静脉血不同。指尖血是扎手指抽取的，属于毛细血管血，受环境温度影响，波动范围大。静脉血在静脉中流动，波动范围小，进行血液检测时，静脉血准确度更高。在医院里，血液检测一般是静脉血。

（福布斯杂志封面的霍尔姆斯）

为什么出现明显的医学常识错误，Theranos公司还能吸引那么多政商投资人，包括美国前国务卿基辛格、前国防部部长马蒂斯、甲骨文公司共同创始人艾莉森、沃尔玛家族等。因为口号喊得响亮，谁还顾及医学常识。这就与美国硅谷的文化有关了，积极主张打破现状，快速前进，不断融资壮大自己。但是医学公司毕竟不是互联网公司，更讲究科学。

值得注意的是，相关报道显示，Theranos公司自始至终都没有得到专业机构的支持。虽然Theranos公司前期有一些违反法律的行为，但有这么多有牌面的大佬在背后撑腰，州政府肯定是一路开绿灯。直到《华尔街日报》爆料，Theranos公司的血液检测设备得到的检测结果不准确，而且该公司大多数检测都是使用市面上可以买到的机器。这是典型的拿着投资人的钱，没有好好干活，还欺骗投资人和消费者。

投资人被响亮的口号吸引，并没有注意过多的技术细节，估计他们也不懂，最后亏了钱。要理解，毕竟在美国嘛，有创新的想法才是第一位。

但是创始人霍尔姆斯的这种欺骗行为很恶劣，毕竟人家东丽公司是有技术拿得出手的，能和日本国家癌症中心专业机构合作，只是对它的技术有过度宣传的嫌疑。

肿瘤标志物并不等于癌症

2017年，在教育部举办的第三届中国“互联网+”大学生创新创业大赛中，东南大学学生团队研发的癌症早期精准检测仪器获奖，但是被媒体炒作为“滴血验癌”，还出现了《90后科研团队突破滴血验癌难关：12项检测结果立等可取》类似的新闻。

（相关“滴血验癌”的新闻截图）

在事后，东南大学博士常宁就表示，“首先，滴血验癌这种说法不严谨。我们的采血量是依据检测要求决定的，可能是50微升、可能是10微升，也可能是上百微升。所以滴血验癌的说法不严谨。仪器在检测的过程中检测的是肿瘤标志物，而肿瘤标志物和癌症之间，是完全不同的。我们检测的是肿瘤标志物的浓度，而肿瘤标志物的浓度与癌症之间的关系可能需要医生，或者更为权威的人士确定。所以说滴血验癌整体说法不严谨。”

前面已经解释过肿瘤标志物，也就是细胞产生癌变会产生一些特殊的物质进入我们的血液，通过检测这些物质的含量，为医生提供判断依据。

东南大学研究团队发明的这台仪器，需要一些血液样本，就能快速对12中常见的肿瘤标志物进行检测。当然检测的结果还得交给专业的医生进行癌症诊断。

所以说，对肿瘤标志物的检测只是辅助治疗，它和癌症有关系，但不是必然的。主要的诊断还是得靠医学影像，取出相关组织进行检查。

同样在2017年，“滴血测癌”的话题也让清华大学生命科学学院罗永章团队进入公众的视线，当时网上热传，该团队自主研发一种专门检测热休蛋白90α的试剂盒，患者只需一滴血，即可用于癌症疾病检测和治疗效果的评价。

《新京报》的记者关注到了此事，也向罗永章教授进行了求证。罗永章教授表示，“滴血测癌”一词是将复杂问题简单化，一个病人是否患有肿瘤，需要很多项检测，肿瘤标志物检测可以提示人们是否需要深入的体检，如果（肿瘤标志物）数值高了则有患肿瘤的可能性，而不是必然性。

2013年，罗永章团队首次证明“热休克蛋白90α”可以作为肿瘤标志物。并于2016年在肝癌患者身上，证实了其检测效果。

而近期，爱康国宾和普世华康两家公司也被推上风口浪尖。根据华夏时报的消息，爱康国宾的所提供的液体活检结果准确性存在问题，频频遭到消费者质疑。液体活检产品由爱康国宾和普世华康合作生产的。爱康国宾提出的宣传口号是“抽取5ml全血，支付19800元，提前3-5年检测体内的18个高发癌症DNA，实现癌症的早筛早诊，为进一步治愈提供可能。”

爱康国宾在其产品介绍到，产品采用的preMed技术，灵敏度高达80.5%，特异性高达94.7%，灵敏度及特异性远优于现有筛查手段，极大提高癌症早期的检出率，为癌症的治愈提供可能。

其实，preMed技术指的是超早的肿瘤风险基因检测。通过抽取血液检测循环肿瘤基因（ctDNA），提前预防癌症。但是相关报道指出，该技术存有三个难点，一是血液中的ctDNA的检出难，肿瘤早期时ctDNA在血液中的丰度低于万分之一。二是确立ctDNA与肿瘤之间的关系难，ctDNA与肿瘤之间不是对等关系。三是实现ctDNA从检测到器官的溯源难，难以判断ctDNA来自哪个器官。

知情人也就爱康国宾的数据提出质疑：就目前公开可见的文章来看，针对超早期癌症患者，覆盖18种肿瘤的检测技术，国内并未有灵敏度高达80.5%、特异性高达94.7%这么好的数据出现，数据是否真实需要查询该公司所发表的相关文章来进行确认。

根据《华夏时报》的报道，此前，普世华康的创始人兼总经理王弢曾面对媒体坦言，对部分癌症，普世华康的技术存在10%的漏检率。

相关提供液体活检服务的企业，在其技术没有成熟的时候，为了迅速抢占市场，总是过分宣传其技术优势，致使病人得到不准确的检测结果，欺骗消费者，也导致了行业乱象丛生。

“滴血验癌”话题总是引起这么大的影响，关键在于，普通大众进行血液检查时，不仅费用昂贵，而且需要等待很长时间才能拿到结果，有时还要抽取不止“一滴血”。所以大众期望拥有便宜，快速的血液检测方法，同时不需要抽取太多血液。

如果涉及癌症，就更是如此了，要知道癌症检测更复杂而且更昂贵，出现这类的技术更容易激起大众的“美好”想象。还有一点，就是媒体炒作，使得这类事情传播影响范围更大。

虽然“滴血验癌”以目前的技术还不行，但不管是中国的肿瘤标志物检测技术，还是日本的microRNA检测技术，都有自己的干货，可以为医生提供更加精准的癌症判据。但是美国的那位喊着口号，拿着投资人的钱，瞎忽悠，就有点胆儿大了。

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