崩溃！正常夫妻连续生下2个智力障碍孩子，怀了第三胎

33岁的小吕和她丈夫来到浙大妇院生殖遗传科的时候，留给他们的时间和留给医生的时间，都已经不多了。

小吕已经怀孕16周，马上就要做羊水穿刺了。对于夫妻两人来说，这次检查结果将直接决定肚子里孩子的去留。

为什么羊穿的结果这样重要？因为这次是小吕第三次怀孕，在此之前，她已经生过一个男孩和一个女孩。但遗憾的是，兄妹两人都表现出发育迟缓，牙齿排列异常的情况。而且男孩11岁，女孩8岁了，还不会叫爸爸妈妈。

夫妻俩迫切地需要浙大妇院的专业医生告诉他们，这一次孩子到底是否正常，是否还要继续怀下去。

正常夫妻

为何连续两次生下病儿

浙大妇院生殖遗传科董旻岳主任医师和钱叶青博士发现，小吕夫妻两人表型正常，没有任何异常行为或精神问题，再往上找一辈，也没有发现其他智力低下的家族史。

而且，小吕这一胎的产检B超等结果也都没发现异常。

但这样看起来非常“正常”的家庭，为什么会连续两胎生下智力障碍的孩子呢？

“连续两次出现这种情况的话，我们首先就怀疑跟遗传有关。”董旻岳主任说。但是奇怪的是，在检查过小吕之前生的两兄妹的染色体之后，也没有发现异常。

医生们又进行了基因组层面的染色体芯片检查，也没有发现与疾病相关的变异。

这下就麻烦了。 眼看着小吕羊水穿刺的时间马上就要到了。如果不能找出前两胎异常的遗传学原因，那么做羊水穿刺就没有明确的方向，也就没办法避免小吕再次生下智力障碍宝宝。

时间不等人，董旻岳主任说，如果常规的染色体检查发现不了异常，那就用别的技术。

看来，导致小吕夫妻生下智力障碍孩子的“罪魁祸首”，隐藏得很深，肯定是不想被人发现。但是，为了孩子的健康，浙大妇院生殖遗传科的研究人员“打包”了好几项技术，一定要把致病原因挖出来。

他们利用Nxclinical软件，搜索关键词“智力障碍 、牙齿异常”，在分析了小吕前两个孩子的染色体芯片数据，进行了深层次挖掘和分析后，发现兄妹俩的SATB2基因9号外显子存在“杂合缺失”。

他们又运用PCR技术，验证了这个结果。

之后，他们又查阅文献和数据库，发现这个SATB2（OMIM#608148）基因位于2q33.1，它的突变与常染色体显性遗传的SATB2相关综合征（SAS）有关。

这个综合征的典型特征，也可以从它的名字“S.A.T.B.2”看出来。S, severe speech anomalies (严重的语言障碍); A, abnormalities of the palate (腭裂或高腭弓); T, teeth anomalies (牙齿异常); B, behavioral issues with or without bone or brain MRI anomalies（行为异常伴或不伴骨骼或者MRI异常）; and age of onset before 2 years of age (2岁之前发病)。

这些都和小吕家两名患儿的症状高度符合！就是它！遗传病因找到了！

抽丝剥茧，寻根问源

科学家也是“侦探”

在技术的帮助下，医生们发现，导致小吕连续两次生下患有疾病的孩子的决定性因素，就是这个SATB2基因上的杂合缺失。从下面的图上也可以看出来，这样细小的差异，普通检查的确难以发现。

最上面是两个孩子的，箭头所指的地方可以看到，

有几个点的位置在横线下方。

小吕的羊水穿刺在怀孕第19周进行，检查结果显示，胎儿的染色体核型正常，但染色体芯片发现，这个胎儿存在和小吕前两胎相同的缺失，B超检测也提示有室间隔缺损——通俗来说，就是小吕的这个胎儿将来很有可能跟哥哥姐姐一样，存在有智力障碍等问题。最终，小吕夫妻决定放弃这个孩子。

痛定思痛，董旻岳主任他们还是要帮小吕完成“生一个健康孩子”的目标。但是，前面两名患儿和这一胎，等于连续三胎都存在相同的缺失——在父母没有SATB2基因9号外显子缺失的情况下，这显然不符合新发突变的特点啊！

大侦探福尔摩斯说过，“排除了所有的可能性，剩下的那种就是真相。”科学家有时候也是侦探，他们发现的是生命的真相。

根据小吕夫妻和他们患病胎儿的实际情况，剩下的唯一理论可能性就是“生殖腺嵌合”了。“通过Gap-PCR和Sanger测序，我们成功找到了9号外显子两侧的断裂点，并且发现孕妇的丈夫存在SATB2缺失突变的可能性大”，钱叶青说。

将专业术语翻译和概括起来就是，医生们认为，很有可能是丈夫的基因上存在遗传问题。他们又获取了小吕丈夫的精液和外周血，提取DNA进行了Gap-PCR检测，结果发现，血液和精液中都存在突变。

这说明，小吕丈夫的突变是全身性嵌合，而不仅仅是生殖腺嵌合。然而荧光定量PCR技术此时无法检出小吕丈夫的异常，提示嵌合比例很低。生殖遗传科的医生们又选择了更为灵敏的数字PCR技术，对血液和精液DNA进行检测——结果发现，突变在血液和精液的嵌合比例分别为13.16%,16.68%。

这说明，小吕和丈夫自然怀孕的孩子，有大约13%到16%的概率出现智力障碍等异常。这样算起来，连续三胎都出现异常的概率大约在千分之2左右。

虽然这是一个听起来很小的数字，但它确实真实地发生在了小吕夫妻的身上。

想生下健康的孩子

还有多远的路

对于小吕夫妻来说，避免生下第三个有智力障碍的孩子，也算是一种帮助，但他们需要的不止于此。

怎么样才能帮助这个家庭拥有一个正常的孩子，是摆在浙大妇院生殖遗传科面前的一道难题。

可能有人会问：为什么不用三代试管婴儿技术，确定是好的胚胎再移植和怀孕呢？

这是因为，就像我们之前说的，小吕丈夫的突变是全身性嵌合，而第三代试管需要做单体型，构建单体型的杂合分辨率不能低于30%——小吕丈夫的嵌合度要低于这个数值，所以构建单体型成功率低。

对于小吕夫妻来说，自然怀孕可能是目前较好的选择。不过，现在已经知道了之前孩子患病的原因，只要在适当的时候进行针对性检查，至少可以避免再生下一个异常的孩子。

其实，像小吕夫妻这种，存在基因异常嵌合，融合多项遗传学技术发现致病基因，并采取针对性治疗方案的患者，在生殖遗传科并不是唯一。

到底是什么原因导致了疾病的发生？每一个家系都有其独特的遗传密码需要“破译”。

虽然这是人类在自然选择的“概率”面前的无能为力，但这一点，也算是不幸中的万幸了。而随着技术的进步，也许未来会有更多未知的致病原因被发现，也会有更多的方法帮助人类生下健康的孩子。

真心教你看懂CNV检测报告(染色体基因芯片CMA检测报告)——家属版

任何疑问、批评、指导，请毫不犹豫地私信作者！

染色体分析

染色体肉眼是看不见的，但果将其染色并在显微镜下放大，就可以看到每个染色体都有一个独特的光暗条纹图案，看起来像水平的明暗条纹。

唐氏综合症患者血液中染色体在显微镜下的形态

每条染色体都有一个短臂（称为p臂）和一个长臂（称为q臂），它们从短臂和长臂相交的地方（着丝粒）向外编号(如上图)。以这种方式检测孩子的染色体，通常称为核型分析，如果染色体变化或重排的范围足够大，核型分析就可以看到染色体的不平衡（染色体的缺失或增加即CNV）。进行这项分析的临床医师需要善于分析细微的染色体变化。

然而，有些时候CNV太微小，即使最有经验的医师在这种常规染色体分析中也无法在显微镜中看到 。这时我们就需要另一种能够检测更微小变化的检测，这种检测就是“基因芯片array”或“CNV-seq分析”。

DNA拷贝数变异(简称CNV)是指DNA某个片段、某个或某些基因的增加 或减少 。

需要什么样本

可以是血液或唾液中的DNA，亦可能使用来自其他各种组织的DNA(如羊水、脐血、绒毛等)。DNA可以是从新鲜样本中获取，或使用之前保存好的DNA样本。

报告周期

检测结果一般在采样后的2~3周内可以得到。

结果解释

当得到检测结果，会看到一连串的数字和字母，这些数字和字母描述了DNA样本中已发现的基因和染色体变化。

arr(X,1–22)×2

这是女性的标准结果，没有发现任何异常的染色体和基因变化。arr表示用的是“染色体基因芯片法array”检测；(X, 1-22)x2表示在样本中发现两条X染色体和1~22号染色体各两条。

arr(X,Y)x1(1–22)×2

这是男性的标准结果，发现任何异常的染色体和基因变化。(X，Y)x1表示在样本中发现一个X染色体和一个Y染色体，(1-22)x2表示在样本中发现1~22号染色体各两个。

以上两个结果均表示在提供样本的个体中未检测到任何被认为导致症状和特征的CNV。

例如：arr[GRCh38] 16p11.2(29,673,954-30,198,600)x1 [0.8] dn

上述CNV结果分解如下：

◼ arr： 是芯片array的缩写。有些报告写的是“seq ”，意思是用的测序法(sequencing)检测

◼ [GRCh38]：方 括号括起来的是参考基因组版本。参考基因组，就像基因组的词典，正常人的基因组，当随着技术进步，会进行更新，因此在不同的参考基因组之间，相同CNV的位置坐标是有所不同。有些报告写的是“hg19 ”，只是版本号不一样。目前最新的参考基因组版本是GRCh38或hg38。

◼ 16： 指的是发现CNV的染色体。

◼ p： 指的是受影响的染色体“臂”（每个染色体都有一个短的“p”臂和一个长的“q”臂）。

◼ 11.2： 指的是受影响的染色体条带(如果列出多个条带，则可能有多个受影响)(每个染色体臂都能再进一步划分为不同的编号条带)。

◼ (29,673,954-30,198,600)： 圆括号中内的数字表示受影响的CNV在染色体中的位置坐标，从开始到最后。后面数字减前面数字就是CNV的大小，单位Kb或Mb，1000Kb=1Mb。

◼ x1： 表示CNV的拷贝数量。正常情况下，是×2。×1表示少了一个拷贝(缺失)，x3 则表示增加了一个拷贝(重复)。对于X和Y染色体，其情况依被检测者是男性还是女性而有所不同。

如果是用测序法(sequencing, seq)检测CNV，结果如下表示，del ：deletion，表示缺失；dup ：duplication，表示重复。g.genome，表示基因组

seq[hg19]del(22)q11.21q11.21)chr22:g.20720000_21440000del

◼ [0.8] 如果有这个用方括号括起来的数字处于末尾，就表示这个异常CNV是嵌合的，意味着并非人体所有的细胞中都有这个异常的CNV。在这种情况下，0.8表示未受影响的细胞比例。有些报告不一定会写，或者直接写“×1.2 ”。

◼ dn： 是“de novo”的缩写，表示这个异常CNV不是从父母那里遗传来的，是新发 ，自行发生的。如果报告中写的是mat而非dn，则表示该CNV是从母亲那里遗传的(mat表示母系)，而pat表示从父亲那里继承的(pat表示父系)。国内报告一般不用这个表示，直接会在报告中写明是“新发、母源、父源 ”。

尽管这些细节极其重要，然而在实际临床床讨论中，可能会将结果稍作简化。例如，上述这个结果会被简称为16p11.2缺失 (或微缺失，指的是非常小的缺失)。

◼ “致病性”结果： 表示检测到一个其致病机制已得到充分理解和确定的CNV，它会影响了一段DNA、基因或多个基因，并能解释被检测者的临床特征，是确定性的染色体异常的诊断。

◼ “可能致病性”结果： 表示检测到一个其致病机制在某种程度上已得到理解的CNV，并可能可以解释被检测者的临床特征，它影响了一段DNA、基因或多个基因，但仍存在一些不确定性。比如，有几个人拥有相似的CNV但没有相似的临床特征，或者这个CNV很罕见，且没有足够的数据确定与之相关的临床特征。

◼ “临床意义不明(VUS) ”结果： 是指一个CNV，它影响了一段DNA、基因或多个基因，但现在的理解还不足以进行有意义的解释。可能是该CNV非常罕见，甚至独有的，因此目前医学对该变异的影响缺乏相关信息。有时，实验室可能会要求检测父母的CNV，以查看它是否从父母那遗传而来。如果有一位拥有相同CNV的父母并未表现出该临床特征，那么通常来说，遗传来的CNV较小可能是导致明显临床表型的原因(注意：目前已经发现多种CNV是致病性的，但是在不同人中临床表现的不一样，有的可能正常，有的可能很严重，有的可能很轻)。

◼ 可能良性或良性结果： 被认为是正常的CNV，与被检测者的临床表型无关。在遗传学检测报告中，这些CNV通常不会被报告。

相关问答

21周做了羊水穿刺，检验结果:经G显带常_千问健康

21周做了羊水穿刺,检验结果:经G显带常规核型分析,21周做了羊水穿刺,检验结果:经G显带常规核型分析

染色体基因芯片检查17q12有1.5的缺失，这样的胎儿能要吗?_宝宝树

如果染色体有问题的话,确实有可能需要终止妊娠,你最好还是看一下遗传咨询。

染色体核型分析和染色体芯片一样吗?

1.不一样。2.染色体核型分析是通过观察和分析染色体的数量、形状和结构来确定个体的染色体组成和变异情况。它通常需要进行染色体的制片、染色和显微镜观察...

羊水穿刺芯片检查是什么?_宝宝树

就是检查染色体的呀,特别是唐氏筛查,如果没有通过的话,可以做一下羊水穿刺检查一下

SNP(荧光染色体杂交检查)_千问健康

人流后,SNP(荧光染色体杂交检查),46,XX,UPD检测芯片类型:HumanCytoSNP-12.1,检测常染色体、性染色体CNV,部分不

羊水穿刺染色体核型分析和羊水基因芯片检查的区别？

羊水穿刺进行染色体核型分析,主要是能够诊断染色体的数目的异常和结构的异常。而羊水基因芯片检查能够检测出基因组杂合性的丢失和单亲二倍体的出现。这些检查...

...刺胎儿染色体基因芯片检查这样我可以追究其医院的法律责任吗?

[回答]本案是否存在医疗过错需要结合产程时间以及剖宫产之前对胎心、胎动的监测。建议封存并复印病历传给本律师进行分析,明确医院过错后再考虑依法维权。...

染色体核型和基因芯片哪个更准确?

一般情况下,染色体核型检查通常比基因芯片检查更准确。染色体核型是通过检测染色体的形态、数量、结构、位置等,从而判断是否存在染色体异常的情况。而基因芯...

染色体微阵列(CMA)检测报告_千问健康

报告分析结论是1,在此芯片检测范围内,未发现现有临床意义的染色体微缺失微重复畸变。这个意思是父母双方的染色体没有问题对吗?

26周，羊穿12号染色体异常，需要夫妻双方做染色体芯片检查吗...

必须要做!现在已经确定胎儿染色体异常了,如果你们双方的染色体都是正常的,就不要这个小孩了,以后可以生下更完美的小孩,必须要做!现在已经确定胎儿...